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Dans ce jeu de rôle occidental à la première personne, le joueur incarne le Courier 6, qui a survécu de justesse après avoir été dépouillé de sa cargaison, abattu et enterré dans une fosse peu profonde par un parrain de la mafia de New Vegas. Le Courier se lance à la poursuite de ses voleurs et récupère sa cargaison, et se retrouve empêtré dans le réseau idéologique et socio-économique complexe des nombreuses factions et colonies du Nevada post-nucléaire.